БОЛЕЗНИ РАЗНЫХ НАРОДОВ

Как бы мы ни боролись за всеобщее равноправие, при профилактике и лечении болезней приходится учитывать генетические различия между народами и расами. Учитывать эти особенности нужно и при назначении лекарств.

Этнический полиморфизм

Считается, что расы возникли в результате накопления множества мелких генетических различий у жителей разных географических регионов. Пока люди жили вместе, появляющиеся у них мутации распространялись по всей группе. После разделения групп новые мутации в них возникали и накапливались независимо. Число накопленных различий между группами пропорционально времени, прошедшему с момента их разделения. Это позволяет датировать события популяционной истории: миграции, объединения этносов на одной территории и другие. Благодаря методу «молекулярных часов» палеогенетики смогли установить, что Homo sapiens как биологический вид образовался 130-150 тыс. лет назад в Юго-Восточной Африке. На тот момент предковая популяция современного человека не превышала двух тысяч одновременно живущих особей. Около 60-70 тыс. лет назад начались миграция человека разумного с африканской прародины и формирование ветвей, ведущих к современным расам и этносам.

После того как люди вышли из Африки и распространились по всему земному шару, они в течение многих поколений жили в сравнительной изоляции друг от друга и накапливали генетические различия. Эти различия достаточно выражены, чтобы по ним можно было определить этническую принадлежность человека, но они произошли не очень давно (по сравнению со временем образования вида) и потому неглубоки. Считается, что на долю расовых особенностей приходится около 10% от всех генетических различий между людьми на Земле (остальные 90% приходятся на индивидуальные различия). И все же за десятки тысяч лет человек сумел адаптироваться к разным средам обитания.

На определенной географической территории выживали и закреплялись наиболее приспособленные к ней индивиды, все остальные или не выдерживали и уходили на поиски более комфортного места жительства, или деградировали и исчезали с исторической арены. Безусловно, подобная многовековая адаптация не могла не оставить оригинального отпечатка на генетическом аппарате представителей каждой расы и этноса.

Некоторые примеры генетических межрасовых различий хорошо известны. Гиполактазия — расстройство пищеварения, при котором в кишечнике не вырабатывается фермент лактаза для расщепления молочного сахара. От этого недуга страдает около трети взрослых украинцев и россиян. Дело в том, что изначально у всех людей выработка этого фермента прекращалась после окончания грудного вскармливания, а способность пить молоко появилась у взрослых в результате мутации. В Голландии, Дании или Швеции, где давно разводят молочные породы коров, 90% населения пьет молоко без всяких проблем для здоровья, а вот в Китае, где молочное скотоводство не развито, — только 2-5% взрослых.

Не менее известна ситуация с алкоголем. Его биотрансформация происходит в два этапа. На первом алкогольдегидрогеназа печени превращает спирт в ацетальдегид, вызывающий неприятные ощущения. На втором этапе другой фермент, ацетальдегиддегидрогеназа, окисляет альдегид. Скорость работы ферментов задается генетически. У азиатов распространено сочетание «быстрых» ферментов первого этапа с «медленными» ферментами второго этапа. Из-за этого спирт долго циркулирует в крови, и вместе с тем поддерживается высокая концентрация ацетальдегида. У европейцев другое сочетание ферментов: и на первом, и на втором этапах они очень активны, то есть алкоголь расщепляется быстро и уровень ацетальдегида меньше.

Половина славян — носители европейских «алкогольных» генов. Зато у другой половины быстрая переработка этанола сочетается с медленным окислением ацетальдегида. Это позволяет им медленнее пьянеть, но при этом накапливать в крови больше токсичного альдегида. Подобное сочетание ферментов приводит к более высокому потреблению спиртного со всеми последствиями сильной интоксикации.

По мнению ученых, у азиатских кочевников, знавших алкоголь только в виде перебродившего кобыльего молока, в процессе эволюции закрепился иной фермент, чем у оседлых европейцев, имеющих давнюю традицию производства более крепких напитков из винограда и зерна.

Следует отметить, что так называемые болезни цивилизации — ожирение, диабет, сердечно-сосудистые нарушения  - появились в каком-то смысле из-за неумышленного пренебрежения собственными этническими особенностями, то есть стали расплатой за выживание в чужой среде обитания. Например, народы, живущие преимущественно в тропической зоне, потребляли пищу с низким содержанием холестерина и почти без соли. При этом у них с частотой до 40% присутствовали выгодные варианты генов, способствующие накоплению в организме холестерина или дефицитной соли. Однако при современном образе жизни эта особенность становится фактором риска атеросклероза, гипертонии или грозит избыточным весом. В европейской популяции подобные гены встречаются с частотой 5-15%. А у народов Крайнего Севера, пища которых была богата жирами, переход на европейскую высокоуглеводную диету приводит к развитию диабета и сопутствующих заболеваний.

Пигментирование кожных покровов тоже может иметь отношение к «болезням цивилизации». Светлая кожа появилась в результате накопления мутаций у людей, сменивших южное местообитание на более удаленные, северные территории. Это помогло им компенсировать недостаток витамина D, который вырабатывается в организме под действием солнечных лучей. Темная кожа задерживает излучение, поэтому ее нынешние обладатели, оказавшись в северных регионах, в потенциально большей степени подвержены рахиту и, возможно, другим нарушениям из-за недостатка витамина D.

Таким образом, наследственный полиморфизм — это закономерный итог естественного отбора, когда в борьбе за существование человек благодаря случайным мутациям приспосабливался к внешней среде обитания и вырабатывал у себя различные механизмы защиты. Поскольку большинство народов, кроме самых крупных и рассеянных, жили в пределах одной географической зоны, приобретенные от поколения к поколению в течение тысячелетий признаки, закреплялись генетически. В том числе и те признаки, которые на первый взгляд кажутся нежелательными или могут способствовать тяжелым заболеваниям. Подобный генетический компромисс, может быть, и безжалостен для отдельных индивидов, но способствует лучшей выживаемости популяции в конкретной внешней среде и сохранению вида в целом. Если какая-то мутация дает решающее репродуктивное преимущество, то ее частота в популяции будет стремиться к росту, даже если она приводит к болезням. В частности, носители дефектного гена серповидноклеточной анемии, живущие в странах Средиземноморского бассейна с широким распространением малярии, защищены сразу от этих двух болезней. Те, кто унаследовал от обоих родителей оба мутантных гена, не выживут из-за малокровия, а те, кто получил от отца с матерью две копии «нормального» гена, с большой долей вероятности умрут от малярии.

Лекарства для разных народов

Итак, поскольку каждый народ сформировался в определенных условиях и адаптирован к ним, этническая принадлежность пациента может подсказать врачу более вероятный диагноз или более эффективное лекарство. В последние годы развернулась широкая медицинская дискуссия по деликатному с точки зрения этики вопросу о значимости расовых факторов в медицинских исследованиях. Многие врачи и исследователи сейчас просто опасаются учитывать расовую принадлежность при назначении курса лечения, не желая попасть под прицел слишком рьяных поборников этнического равноправия.

С другой стороны, многие специалисты вполне обоснованно считают, что не всегда нужно придавать большое значение анализу ДНК. По их мнению, методы фармакогенетики уместны только для оценки расовой принадлежности людей, родившихся и проживающих в определенной географической области. В тех регионах, где за последние столетия часто происходили переселения, гены сильно перемешались, и выявить чувствительность больных к лекарствам слишком сложно или неоправданно дорого. К примеру, у жителей США, называющих себя афроамериканцами, может быть от 20 до 80% «африканских» генов, а у 30% американцев, считающих себя белыми, не более 90% от генетического набора, характерного для европейцев.

К тому же среди практикующих врачей еще бытуют стереотипы о действенности конкретного лекарства для каждого заболевания. У этих представлений глубокие исторические корни. Они восходят к тем временам, когда медицинские школы только возникали. Многие из них располагались на островах (например, Косее, Книде, Родосе, Сицилии) с генетически однородным, по-видимому, населением. Да и другие этносы были еще сравнительно малочисленны и проживали в компактной, а главное, замкнутой среде. В таких условиях единые стандарты лечения вполне оправданы, и сходные симптомы заболевания у кровных, в общем-то, родственников автономной популяции с успехом устраняли одним и тем же удачно подобранным снадобьем. С тех пор прошло очень много времени, и теперь лекарство может быть достаточно эффективным для одного человека и совершенно не действовать на другого.

Вряд ли сейчас можно сомневаться в том, что генетические факторы сильно влияют на терапевтическую эффективность препаратов и на возникновение побочных явлений при лечении. А использование нового арсенала генетических приемов и знаний позволяет достоверно выявлять разницу в степени и качестве восприятия одних и тех же лекарств не только между разными расами, но и для каждой этнической группы внутри этих рас. И коль скоро ученым удалось однозначно определить вклад рас в генотип потомства даже в случае межрасового брака, фармакогенетический подход оказывается поистине универсальным инструментом, с помощью которого можно практически для каждого больного выбрать лекарственный препарат, установить для него оптимальную дозу и спрогнозировать терапевтическую эффективность.

Вот недавний пример. В «Скандинавском журнале гастроэнтерологии» описана различная реакция японцев и шведов на антихеликобактерную терапию при язвенной болезни. Схема лечения оказалась эффективной у 93% шведов, а у японцев позитивное действие наблюдалось лишь в 63% случаев.

Интересные результаты по фармакогеномике и межпопуляционному изучению генетических болезней у евреев опубликованы в американском «Журнале Национальной медицинской ассоциации». Так, у евреев-ашкенази были выявлены более серьезные обменные и неврологические генетические заболевания по сравнению с евреями-сефардами. В частности, от 10 до 12% ашкенази, обследованных в Израиле и Соединенных Штатах, обладают высокой предрасположенностью к шизофрении, тогда как в целом для белой популяции США этот показатель не превышает одного процента.

В 2004 году официальные инстанции впервые признали, что лечение представителей различных этнических групп требует применения различных лекарств. Речь идет об Управлении по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США, которое одобрило первое «этническое лекарство» для лечения сердечной недостаточности у представителей негроидной расы - препарат «BiDil».

Как известно, представители негроидной расы вдвое чаще по сравнению с белыми страдают от сердечной недостаточности. Кроме того, они гораздо менее восприимчивы к действию препаратов, часто используемых для лечения гипертонической болезни. Одна из причин состоит в том, что в организме представителей негритянской расы образуется меньше оксида азота — вещества, расширяющего сосуды. Новое лекарство способно восполнять недостаток оксида азота в организме. В ходе клинических испытаний оказалось, что при лечении афроамериканцев препарат эффективен в 66% случаев, но его лечебное действие практически не распространялось на представителей белой расы.

Терапевтическое окно

Эффективность препаратов во многом определяется его концентрацией в крови, то есть зависит от генетически контролируемой активности ферментов печени, преобразующих лекарственные вещества. Нередко этим объясняется то, что больные по-разному реагируют на одну и ту же дозу. Поэтому для многих препаратов установлены верхние и нижние границы концентраций, в пределах которых терапевтическая эффективность максимальна, — так называемое терапевтическое окно. Каждая этническая популяция полиморфна, в ней есть фенотипы с быстрым или медленным метаболизмом лекарственного вещества. У разных людей скорость переработки и удаления одного и того же лекарства может отличаться в десятки раз. Наиболее важны различия в скорости ацетилирования и разных типов окисления лекарственных веществ.

У пациентов с медленным метаболизмом чаще возникают побочные явления, например, периферическая нервная система поражается в семь раз чаще, чем у «быстрых», поскольку из-за сниженной скорости разрушения препарата им требовались более низкие дозы, а они получали стандартные. Что касается межрасовых различий, то доля медленных фенотипов в европейских популяциях составляет 59%, в афроамериканских — около 55%, в монголоидных— 10-22%.

Подобные исследования было бы неплохо проводить для каждого нового лекарства, так как более точные показания к применению позволят отсеять пациентов, для которых конкретный препарат, скорее всего, окажется недостаточно эффективным или даже опасным из-за нежелательного побочного действия. Тогда фармакологические компании смогут проводить менее масштабные, более быстрые, а соответственно и дешевые клинические испытания. Кроме того, разобравшись с действием препарата на разные этнические группы, следующее лекарство можно модифицировать под их генетические особенности.

Доктор биологических наук С. Б. Пашутин, Земля (Sol III).

НПИ "Открытия и гипотезы" №7, 2009 г.